《伊苏6》故事设定在五代的三年后，主角亚多鲁前往埃斯塔里亚西部寻找传说中的“迦南大漩涡”，因为被大漩涡吞噬漂流到了一个孤岛。亚多鲁在岛上碰到了精灵族少女爱莎和她的姐姐欧荷，他们就是这个小岛上居住着的精灵族LEDA。而大漩涡的秘密也将就此解开。《伊苏6》中许多经典人物都将登场。除了亚多鲁的回归外，他的老朋友多奇、来自桑德利亚的盗贼泰拉等人也再次登场。

本作的提前预定版将会有好礼相送，购买前六万份游戏拷贝的玩家将可以获得“伊苏百科全书收藏集”。这份收藏集十分珍贵，其中收录了前六款游戏的完全版本。另外前三万名订购游戏的玩家还将获得一张特典DVD《伊苏特别收藏集－ALL ABOUT Falcom-》，其中收录了系列作品的背景资料、“伊苏4新作OVA”等总共60分钟影像。