众所周知，这类游戏没有什么剧情，只要玩家能杀能砍，并且见血不会头晕就成，本次的毁灭公爵也是如此，剧情相当的简单，游戏的背景是邪恶的Dr. Proton占领了位于Nevada郊外的Area 51神秘军事基地，并且还控制了Area 51的太空船。想借此发动战争，为了阻止他我们的主角Duke Nukem又要一展其英雄本色，消灭那些讨厌的外星生物和骷髅兵。