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故事分为两条剧情线: 里昂线(Leon Scott Kennedy)和克莱尔线(Claire Redfield)。依照通关的先后顺序,故事会有少许不同,但是大体故事构架是相同的。
1998年9月29日,新人警官里昂来到莱肯市警察局上任。但是,在进入市区以后却遭遇了被T病毒感染的丧尸。 同一时刻,S.T.A.R.S.队员克里斯的妹妹克莱尔,为了寻找失去音讯的哥哥也来到了莱肯市,并且也遭遇了丧尸,正是因此,两人阴错阳差的相遇了。相遇后,两人计划结伴去莱肯市警察局(S.T.A.R.S.小队的办公室位于警察局2楼),但在路途中却遭遇了车祸,两人被爆炸的油罐车所引燃的火灾分开了。两人在火焰的两边约定:各自找到去警察局的路,然后在那里碰头,于是,游戏的双剧情线由此展开
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