《使命召唤6》的故事发生在前作《使命召唤4：现代战争》的剧情之后5年。此时，俄罗斯又再次陷入政治上的纷扰不安。与扎卡耶夫有密切关联的恐怖主义者弗拉基米尔·马卡洛夫掌控了俄罗斯激进组织，开始策划一连串威胁世界安全的阴谋。为对付恐怖主义，包括英国SAS、美国“海豹突击队”、美国“三角洲部队”、中央情报局在内的多家单位联手组建了“141特战队”（Task Force 141）。在恐怖分子发动一连串袭击后，这支特战队出动前往俄罗斯、哈萨克斯坦地区，解决当地的危急情势。此时俄罗斯正值冬天，特战队必须在这种恶劣的气候中，渗透进敌军深藏在山中的秘密军事基地。在引爆大量炸药后，拿到情资的特战队必须骑上雪上摩托车来摆脱敌军的追杀。随后，特战队进军里约热内卢，逮捕一名和这场阴谋有关的军火贩子，并沿着线索一路追查到阿富汗。然而，特战队浑然不觉他们的情报已经出了问题，同时他们低估了马卡洛夫计划的危险性，导致更大的危机随之而来。